Biologische Therapie bei Psoriasis bei Kindern (Teil 1)
Einführung vonPsoriasis bei Kindern
Psoriasis ist eine chronisch wiederkehrende entzündliche Hauterkrankung, die durch T-Lymphozyten vermittelt wird. Sie ist mit verschiedenen Komplikationen verbunden, die die Lebensqualität von Patienten, Betreuern und Familien erheblich beeinträchtigen.
Schuppenflechteist durch eine Fehlregulation des Immunsystems gekennzeichnet, die zu einer abnormalen Proliferation epidermaler Keratinozyten und einer Infiltration von Entzündungszellen führt. Klinisch manifestiert sich die Krankheit als erythematöse Plaques mit klar definierten Rändern, die mit Silber- oder Glimmerschuppen bedeckt sind. Während Psoriasis in jedem Alter auftreten kann, entwickeln etwa ein Drittel der Patienten Symptome im Kindesalter. Aufgrund der begrenzten epidemiologischen Forschung an pädiatrischen Bevölkerungsgruppen bleibt die Inzidenz von Psoriasis bei Kindern unklar. In Europa liegt die Prävalenz zwischen 0,17 % und 1,5 %, wobei die Inzidenz mit zunehmendem Alter stetig zunimmt und ihren Höhepunkt im Alter von 18 Jahren erreicht. Psoriasis bei Kindern weist im Vergleich zu Erwachsenen kleinere, erythematöse, schuppige Plaques mit geringerer Infiltration und Abschuppung auf.
Bei der Aufklärung der komplexen Pathogenese der Psoriasis wurden erhebliche Fortschritte erzielt, die zur Entwicklung klinischer Studien und zur Zulassung gezielter Therapien für pädiatrische Patienten führten.
Dieser Artikel konzentriert sich anhand einer narrativen Analyse relevanter wissenschaftlicher Literatur hauptsächlich auf die neuesten Konzepte der Pathogenese der pädiatrischen Psoriasis und der aktuellen Pharmakotherapie. Die Datenbanken PubMed, Google Scholar und Clinicaltrials.gov wurden durchsucht, um Forschungsergebnisse zu pädiatrischer Psoriasis zu identifizieren.
Pathophysiologie der pädiatrischen Psoriasis
Psoriasis ist eine multifaktorielle Hauterkrankung. Die Immunpathogenese basiert auf dem komplexen Zusammenspiel von genetischer Anfälligkeit, Umweltfaktoren, angeborener Immunität und Komponenten der adaptiven Immunität. Sie ist durch übermäßiges Wachstum und abnormale Differenzierung epidermaler Keratinozyten sowie anhaltende Entzündungen gekennzeichnet. Ungefähr ein Drittel der Psoriasis-Patienten haben Verwandte ersten Grades, die von der Krankheit betroffen sind, was die Bedeutung der Genetik unterstreicht. Umweltfaktoren können zur Krankheitsentstehung beitragen. Zu den Risikofaktoren für Psoriasis bei Erwachsenen zählen Rauchen, Alkoholkonsum, Fettleibigkeit, Stress, Infektionen (insbesondere Streptokokken-Pharyngitis) und leichte mechanische Traumata. Der Einfluss von Lebensstilfaktoren auf Psoriasis bei Kindern wurde nicht ausführlich untersucht, aber Streptokokken-Pharyngitis oder perianale Streptokokken-Dermatitis, ein hoher Body-Mass-Index (BMI) und die Belastung durch Tabakrauch zu Hause wurden als mögliche Auslöser identifiziert.
Psoriasis wird hauptsächlich durch die T-Helferzelle 17 (Th17) ausgelöst, die Interleukin (IL)-17 produziert, das als Schlüsselzytokin gilt, das die Bildung von Psoriasis-Plaques beeinflusst. IL-17-Effektorzytokine (IL-17A, IL-17C und IL-17F) wirken auf Keratinozyten, Endothelzellen und Immunzellen und fördern die epidermale Hyperplasie der Plaque-Psoriasis und entzündungsfördernde Wege. Interleukin 23 (IL-23) spielt eine entscheidende Rolle für das Überleben und die Ausbreitung pathogener Th17-Zellen. Junge Patienten weisen im Vergleich zu gesunden Kindern und erwachsenen Psoriasis-Patienten deutlich höhere IL-17- und IL-22-Werte auf. Allerdings sind die Konzentrationen von Tumornekrosefaktor (TNF) und T-Zellen, die IL-22 produzieren, in verletzter Haut höher als bei Erwachsenen, während die Konzentrationen von T-Zellen, die IL-17 produzieren, deutlich niedriger sind.
Behandlung schwerer chronischer Plaque-Psoriasis bei Kindern
Die Entscheidung, wann und wie eine geeignete systemische Therapie bei pädiatrischer Psoriasis eingeleitet werden soll, erfordert eine sorgfältige und umfassende Abwägung mehrerer Faktoren, vor allem des Schweregrades der Psoriasis. Die Bewertung des Schweregrads ist für die Steuerung von Behandlungsentscheidungen von entscheidender Bedeutung. Dabei werden sowohl objektive als auch subjektive Parameter verwendet, darunter der Psoriasis Area and Severity Index (PASI), die Körperoberfläche (BSA) und der Children's Dermatology Life Quality Index (CDLQI).
Psoriasis bei Kindern kann in leicht und mittelschwer/schwer oder leicht, mittelschwer und schwer eingeteilt werden. Patienten mit schwerer Psoriasis, als Kandidaten für systemische und/oderPhototherapie, sollte mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllen: PASI ≥ 10, BSA ≥ 10, CDLQI ≥ 10. Befall schwer zu behandelnder Bereiche wie Gesicht, Handflächen, Fußsohlen, Genitalien und Nägel oder Versagen der lokalen Behandlung , wird unabhängig von der Schwere der Erkrankung als schwerwiegend eingestuft.
Traditionelle Medikamente
Traditionelle antipsoriatische Behandlungsmethoden wie Methotrexat, Ciclosporin und Acitretin wurden nie für die Behandlung schwerer pädiatrischer Psoriasis-Patienten zugelassen. Allerdings wurden diese Medikamente in der Vergangenheit häufig eingesetzt, wenn auch als Off-Label-Therapien. Zu realen Studien gehören häufig retrospektive Fallserien, in denen die Wirksamkeit und Sicherheit von Methotrexat, Ciclosporin und Acitretin untersucht wird. Da es andere zugelassene Medikamente zur Behandlung von Psoriasis bei Kindern gibt, sollten herkömmliche Therapien nicht als Mittel der ersten Wahl betrachtet werden. Dennoch können traditionelle Medikamente in Kombination mit Biologika eingesetzt werden, insbesondere in refraktären Fällen oder bei Patienten, bei denen ein sekundärer Wirksamkeitsverlust auftritt. Patienten mit palmoplantarer Psoriasis erhalten im Vergleich zu Kindern mit generalisierter Plaque-Psoriasis häufiger eine Kombination aus systemischer Therapie und biologischer Therapie.
Biologische Therapien
Biologische Therapien, die sich durch hohe Wirksamkeit und geringe Sicherheitsbedenken auszeichnen, haben den Behandlungsansatz für mittelschwere bis schwere Plaque-Psoriasis im Kindesalter revolutioniert. Zu den Vorteilen von Biologika zählen eine hohe Wirksamkeit und ein geringerer Bedarf an Laborüberwachung. Darüber hinaus ist eine Langzeitbehandlung nicht mit einer Organtoxizität verbunden.
Derzeit gibt es drei Klassen biologischer Arzneimittel zur Behandlung von Psoriasis bei Kindern: TNF-α-Inhibitoren, monoklonale Anti-IL12/23- und Anti-IL17-Antikörper. Etanercept, Adalimumab, Ustekinumab, Secukinumab und Ixekizumab sind fünf in Europa zur Behandlung von Psoriasis bei Kindern zugelassene Biologika, während Adalimumab noch nicht von der FDA zugelassen ist.
Alle für die Psoriasis bei Kindern zugelassenen Biologika müssen subkutan verabreicht werden. Tabelle 1 enthält empfohlene Dosierungen.
Vor Beginn der Behandlung ist ein entsprechendes Screening ähnlich dem bei Erwachsenen erforderlich. Vor Beginn einer biologischen Therapie ist es unbedingt erforderlich, eine rechtzeitige Impfung und die Verabreichung aller erforderlichen Impfstoffe sicherzustellen. Entscheidend ist auch die Feststellung, ob der Patient bereits an Windpocken erkrankt ist oder eine Impfung erhalten hat.
TNFα-Inhibitoren
TNFα-Inhibitoren werden seit über zwei Jahrzehnten bei rheumatoider Arthritis, juveniler idiopathischer Arthritis, Colitis ulcerosa und pädiatrischem Morbus Crohn eingesetzt. Adalimumab ist als humaner monoklonaler Antikörper bei verschiedenen Erkrankungen indiziert. Etanercept war das erste Biologikum, das zur Behandlung von Psoriasis bei Kindern zugelassen wurde. Anschließend wurde Adalimumab von der EMA für die Behandlung schwerer pädiatrischer Psoriasis zugelassen. Nach Ablauf des Patents wurden mehrere Biosimilars von Etanercept und Adalimumab von der EMA zugelassen. Aufgrund geringer Kostenunterschiede werden sie hauptsächlich in europäischen Ländern eingesetzt.
Etanercept
Etanercept, ein rekombinantes Protein, ist ein lösliches TNF-α-Rezeptorprotein, das die Bindung von TNF-α an seinen Rezeptor blockiert. Paller et al. bestätigte die Wirksamkeit und Sicherheit von Etanercept im Vergleich zu Placebo in einer randomisierten klinischen Studie mit 211 Patienten im Alter von 4 bis 17 Jahren mit Psoriasis. Über einen Behandlungszeitraum von 12 Wochen erreichten 57 % der Patienten, die Etanercept (in einer Dosis von 0,8 mg/kg, bis zu 50 mg) erhielten, einen PASI 75 (p < 0,001), während nur 11 % der mit Placebo behandelten Patienten einen PASI 75 erreichten (p < 0,001). Patienten, die mit Etanercept behandelt wurden, erreichten laut Physician Global Assessment (PGA) eine höhere PASI-50-Reaktionsrate (75 % vs. 23 %), eine PASI-90-Reaktion (27 % vs. 7 %) und einen klaren oder fast klaren Status (53 vs. 13 %) im Vergleich zur Placebogruppe (p < 0,001). Eine 5-jährige offene Langzeitverlängerungsstudie zeigte die langfristige Sicherheit und anhaltende Wirksamkeit der Etanercept-Behandlung ohne unerwartete Nebenwirkungen. Andere randomisierte Studien haben klinisch signifikante Auswirkungen auf bestimmte Krankheiten und die allgemeine Lebensqualität gezeigt. Praxisbezogene Daten bestätigen die Wirksamkeit und Sicherheit von Etanercept bei pädiatrischen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis.
In Europa ist Etanercept für die Behandlung von Kindern ab 6 Jahren zugelassen, die auf andere systemische Therapien nicht ansprechen oder diese nicht vertragenPhototherapie,Daher gilt sie als Zweitlinientherapie. In den USA ist es für die Behandlung chronischer mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis bei Kindern ab 4 Jahren zugelassen.
Adalimumab
Adalimumab, ein vollständig rekombinanter monoklonaler Antikörper gegen das menschliche Immunglobulin G1, hat in einer randomisierten klinischen Studie mit Kindern und Jugendlichen mit Psoriasis, die eine Adalimumab- oder Methotrexat-Therapie erhielten, vielversprechende Ergebnisse gezeigt. Patienten, die mit der Standarddosis (0,8 mg/kg) Adalimumab behandelt wurden, erreichten nach 16-wöchiger Behandlung einen PASI 75 mit einer Rate von 57,9 %, verglichen mit nur 32 % der Patienten, die Methotrexat erhielten. Der sekundäre Wirksamkeitsendpunkt der PASI-90-Reaktion unter Adalimumab-Behandlung (29 % vs. 22 %, p = 0,466) war der oralen Methotrexat-Gruppe ebenfalls überlegen, erreichte jedoch keine statistische Signifikanz. In einer Langzeitstudie, in der 108 Kinder über 52 Wochen untersucht wurden, blieb die Wirksamkeit von Adalimumab konstant oder verbesserte sich im Laufe der Zeit, ohne dass neue Sicherheitssignale auftraten.